Researchers Find New Gene Mutations for Wilms Tumor

Newswise — DALLAS – Sept. 5, 2014 – Researchers at UT Southwestern Medical Center and the Gill Center for Cancer and Blood Disorders at Children’s Medical Center, Dallas, have made significant progress in defining new genetic causes of Wilms tumor, a type of kidney cancer found only in children.

Wilms tumor is the most common childhood genitourinary tract cancer and the third most common solid tumor of childhood.

“While most children with Wilms tumor are thankfully cured, those with more aggressive tumors do poorly, and we are increasingly concerned about the long-term adverse side effects of chemotherapy in Wilms tumor patients. We wanted to know – what are the genetic causes of Wilms tumor in children and what are the opportunities for targeted therapies? To answer these questions, you have to identify genes that are mutated in the cancer,” said Dr. James Amatruda, Associate Professor of Pediatrics, Molecular Biology, and Internal Medicine at UT Southwestern and senior author for the study.

Dr. James Amatruda with UT Southwestern faculty members.

Dr. James Amatruda with UT Southwestern faculty members.

The new findings appear in Nature Communications. Collaborating with Dr. Amatruda on the study were UT Southwestern faculty members Dr. Dinesh Rakheja, Associate Professor of Pathology and Pediatrics; Dr. Kenneth S. Chen, Assistant Instructor in Pediatrics; and Dr. Joshua T. Mendell, Professor of Molecular Biology. Dr. Jonathan Wickiser, Associate Professor in Pediatrics, and Dr. James Malter, Chair of Pathology, are also co-authors.

Previous research has identified one or two mutant genes in Wilms tumors, but only about one-third of Wilms tumors had these mutations.

“We wanted to know what genes were mutated in the other two-thirds. To accomplish this goal, we sequenced the DNA of 44 tumors and identified several new mutated genes,” said Dr. Amatruda, who holds the Nearburg Family Professorship in Pediatric Oncology Research and is an Attending Physician in the Pauline Allen Gill Center for Cancer and Blood Disorders at Children’s Medical Center. “The new genes had not been identified before. The most common, and in some ways the most biologically interesting, mutations were found in genes called DROSHA and DICER1. We found that these mutations affected the cell’s production of microRNAs, which are tiny RNA molecules that play big roles in controlling the growth of cells, and the primary effect was on a family of microRNAs called let-7.”

“Let-7 is an important microRNA that slows cell growth and in Wilms tumors in which DROSHA or DICER1 were mutated, let-7 RNA is missing, which causes the cells to grow abnormally fast,” Dr. Amatruda said.

These findings have implications for future treatment of Wilms tumor and several other childhood cancers, including neuroblastoma, germ cell tumor, and rhabdomyosarcoma.

“What’s exciting about these results is that we can begin to understand what drives the growth of different types of Wilms tumors. This is a critical first step in trying to treat the cancer based on its true molecular defect, rather than just what a tumor looks like under a microscope,” Dr. Amatruda said. “Most importantly, we begin to think in concrete terms about a therapy, which is an exciting translational goal of our work in the next few years. This study also is a gratifying example of great teamwork. As oncologists, Dr. Chen and I were able to make rapid progress by teaming up with Dr. Rakheja, an expert pathologist, and with Dr. Mendell, a leading expert on microRNA biology.”

According to the American Cancer Society, an estimated 510 cases of Wilms tumor will be diagnosed among children in 2014. Also called nephroblastoma, Wilms tumor is an embryonal tumor of the kidney that usually occurs in children under age 5, and 92 percent of kidney tumors in this age group are Wilms tumor. Survival rates for Wilms tumor have increased from 75 percent in 1975-1979 to 90 percent in 2003-2009.

About UT Southwestern Medical Center
UT Southwestern, one of the premier academic medical centers in the nation, integrates pioneering biomedical research with exceptional clinical care and education. The institution’s faculty includes many distinguished members, including six who have been awarded Nobel Prizes since 1985. Numbering more than 2,700, the faculty is responsible for groundbreaking medical advances and is committed to translating science-driven research quickly to new clinical treatments. UT Southwestern physicians provide medical care in 40 specialties to nearly 91,000 hospitalized patients and oversee more than 2 million outpatient visits a year.

###

Media Contact: Lori Sundeen Soderbergh
214-648-3404
lori.soderbergh@utsouthwestern.edu

To automatically receive news releases from UT Southwestern via email,
subscribe at www.utsouthwestern.edu/receivenews

"La investigación debe estar al lado del paciente para mejorar nuestra capacidad de pronosticar, diagnosticar y aplicar tratamientos"

El grupo de investigación Cáncer del Desarrollo celebra este año su décimo aniversario. Liderado por el jefe de oncología pediátrica del Hospital Maternoinfantil Sant Joan de Déu, Jaume Mora, el grupo ha consolidado un estilo propio que basa todos sus efectivos en la mejora de los procesos diagnósticos, pronósticos y de tratamiento de los pacientes afectados de tumores del desarrollo. Para Mora, el objetivo prioritario de cualquiera de las 17 personas que integran su equipo en el laboratorio es poder responder a las preguntas que les formulan sus pacientes.

Dr. Jaume Mora,  Head, Department of Oncology,   Hospital Sant Joan de Deu de Barcelona.

Dr. Jaume Mora, Head, Department of Oncology, Hospital Sant Joan de Deu de Barcelona.

El Hospital Maternoinfantil trata cada año 175 nuevos casos de cáncer en niños y adolescentes, siendo la leucemia el más frecuente, seguido de los tumores en el sistema  nervioso (neuroblastomas y tumores cerebrales) y los tumores derivados de los tejidos de sostén como el hueso o el músculo (sarcomas). A diferencia del cáncer en adultos, los tumores del desarrollo no están relacionados con el deterioro de las células sino que tienen que se originan por errores en el proceso normal de la formación y desarrollo de los tejidos durante el periodo de crecimiento. Actualmente, más del 80% de los casos tratados consiguen curarse.

¿Considera que aún existen muchas falsas creencias sobre el cáncer que afecta a los niños?

Sí, porque el mismo sector médico sigue refiriéndose a él como cáncer infantil. Nuestro grupo ha contribuido a clarificar que se trata de cáncer del desarrollo, que tiene unos orígenes y unos comportamientos diferentes al cáncer de los adultos. El cáncer del desarrollo es un accidente de la naturaleza, una malformación en el proceso de formación de un órgano que no se puede prevenir. En este sentido, los padres no deben sentirse culpables de ello. -

¿Cuáles han sido las principales aportaciones de su laboratorio en el campo de la oncología pediátrica?

Los hallazgos más significativos han sido poder mejorar la capacidad de predecir el comportamiento del tumor en los casos de neuroblastoma y descubrir una nueva vía que permitirá, en un futuro inmediato, una terapia dirigida para estos casos. Además, hemos sido el primer grupo en desarrollar un modelo animal de tumor de tronco cerebral y hemos conseguido la secuenciación completa del genoma del Sarcoma de Ewing.

¿En el ámbito asistencial, cómo han contribuido en la mejora de la calidad de vida de los pequeños?

Hemos conseguido un nuevo tratamiento que permite curar a los gliomas de la medula espinal sin radioterapia, un elemento clave para reducir las complicaciones en el futuro de estos supervivientes. También hemos desarrollado un protocolo para el tratamiento del Sarcoma de Ewing y hemos introducido la quimioterapia intraarterial para el tratamiento del retinoblastoma.

Su grupo, que ha pasado de 2 personas a 17 en una década, es referente nacional en càncer del desarrollo. ¿Cuáles son las claves de su éxito?

Hemos conseguido que la gente entienda que nuestra investigación está al lado del paciente, que es fundamental para mejorar nuestra capacidad de pronosticar, diagnosticar y aplicar nuevos tratamientos. El laboratorio no puede estar lejos del paciente. Las familias lo han entendido y eso explica porqué el 80% del financiamiento del grupo procede de donaciones particulares y empresas.

Estamos hablando de más de 400.000€ en 2012...

9 de cada 10 familias que han pasado por nuestro grupo en el Hospital sigue involucrada a nuestra institución y eso es la valoración más objetiva de que hacemos las cosas bien. A pesar del mal trance que sufren las familias, se sienten acogidas, escuchadas y ayudadas y eso se traduce, a posteriori, en compromiso, aportaciones de fondos y donaciones de tejidos como biopsias o autopsias para mantener el futuro de la investigación.

¿Cuál ha sido su mejor momento dentro del grupo a lo largo de estos 10 años?

Hace dos años y medio me di cuenta que el grupo funcionaria sin que yo estuviera en él. La escuela está bien creada y los principios están consolidados. Es un grupo con futuro.

¿Hubiera podido formar este grupo y esta forma de trabajar en una Institución que no fuera San Juan de Dios?

No lo hubiera podido hacer en ninguna otra institución pública, porque aquí hay una forma especial de mirar a los pacientes y ofrece flexibilidad a sus profesionales para que se  desarrollen. Precisamente otra de las claves del éxito de la unidad de oncología es la involucración de todos los profesionales del Hospital que intervienen con los pacientes con cáncer: enfermeras, psicólogos, cirujanos, radiólogos, patólogos, terapeutas, biólogos... Cuando un paciente entra por la puerta y se le detecta un tumor, nadie lo valora aisladamente. Tenemos un Comité de tumores que se reúne cada semana desde hace 10 años donde se decide en grupo cómo y quiénes intervendrán en cada procedimiento. Hemos aprendido a sabernos escuchar y esto es la clave del éxito.

Jaume Mora: "El càncer infantil és una malaltia de tota la família"

De jove, Jaume Mora practicava gimnàstica esportiva, un esport minoritari que diu que li va ensenyar a tenir "capacitat de resistència davant les adversitats". Unes qualitats aplicables a la seva feina diària, com a cap d'oncologia de l'Hospital Sant Joan de Déu. Tractar nens amb càncer pot espantar molts professionals, però a ell el repte l'estimula.

Com va arribar a l'oncologia pediàtrica?

Quan vaig estudiar a l'Hospital Sant Joan de Déu vaig conèixer nens amb càncer, i és un pacient que ràpidament t'interpel·la. És una malaltia mortal, greu i alhora curable si les coses es fan bé. És un repte tant des del punt de vista mèdic com científic, i aquesta combinació de reptes és el que em va atreure poderosament.

Com ha canviat el càncer infantil?

Dr. Jaume Mora

Dr. Jaume Mora

Als anys 70 es moria pràcticament tothom i avui estem en una mitjana de curació del 80%, i en alguns casos del 90%. També és cert que hi ha alguns tumors que encara no es curen, però d'aquí 30 anys espero que tots tinguin curació.

Quines diferències hi ha amb el càncer en adults?

No té res a veure, és un error continuar comparant-ho. En el càncer en nens hi tenen molt poc a veure els agents externs i els estils de vida. Són tumors propis del desenvolupament. En el procés de formació de qualsevol òrgan hi pot haver una malformació i donar lloc a un tumor. És la cara i la creu d'un mateix procés. I, per tant, no es pot prevenir, és un accident de la natura.

És una loteria.

Sí. De la mateixa manera que podem entendre que un nen que neix amb sis dits és un error en el procés de formació de la mà, passa el mateix amb un nen que neix amb un tumor o un adolescent que desenvolupa un tumor ossi. Ara hem d'esbrinar per què passa.

És una malaltia minoritària.

Molt rara. Són moltes malalties, cadascuna d'elles molt rara, i agrupades afecten entre 1.000 i 1.500 persones per sota dels 15 anys a Espanya.

És habitual veure crides de pares de fills amb càncer que demanen donacions. ¿Es destinen prou recursos a la investigació?

Com que són malalties rares no són un objecte gaire atractiu per als fons públics, cosa que no vol dir que no s'hi inverteixi. Però la investigació és anecdòtica en aquest país i la que fem és gràcies al suport de les famílies afectades. Més del 40% del pressupost del nostre laboratori prové de l'activisme de les famílies -i de donacions d'empreses- que entenen que l'única manera de seguir avançant és fer recerca.

Com afronta un nen el càncer?

Ells no en són conscients. La càrrega emocional i l'angoixa la porten els pares, sobretot les mares. El nen no és un individu aïllat que afronta la malaltia com ho fem els adults, sinó que és una malaltia de tota la família i en un sentit ampli: avis, germans, tiets... També hem d'atendre les seves necessitats.

I com ho viu l'adolescent?

És una etapa de maduració molt especial, un pacient amb molt de risc i que, a més, té la desgràcia de caure en terreny de ningú. El primer problema és on van: el càncer pediàtric el veu com un adult, i l'adult el veu massa petit. El nostre centre tracta pacients fins als 21 anys i la idea és que el càncer en joves tingui els seus propis especialistes.

Aquest nois maduren abans?

Sí, i això fa que després se sentin desplaçats amb nens de la seva edat, tant si tenen 2, 6 com 15 anys. Les dificultats, el dolor, les restriccions... Porten la motxilla més carregada d'experiències, són més introspectius i saben valorar molt bé les relacions.

Són casos molt delicats. Com ho gestiona emocionalment vostè?

Les males notícies són habituals. Si estàs acostumat a resistir els vendavals, no diré que et tornes insensible, però sí que però la manera com ho encares t'ajuda a no perdre el nord. Amb les famílies fem un camí per curar els nens amb el mínim de seqüeles possibles. Però si no ens en sortim, aquest camí el farem junts de la millor manera. I el resultat és gratificant per a totes dues parts, tant si es curen, que és el més probable, com si no. Anem tots en el mateix vaixell. El que compta sempre és el camí i no el resultat final. I la millor prova és que la majoria de famílies dels pacients que moren s'hi impliquen i entenen que això no s'acaba amb el seu fill i que s'ha de continuar lluitant i invertint. I aquest és l'origen dels fons per a la recerca.

Com la Mitja Marató de Granollers, que es dedicarà al càncer infantil.

Exacte. El cas de la Mònica i el Josep Maria és un exemple d'aquell camí que vam fer amb la seva filla, que va ser molt breu, però ells van ser prou generosos per deixar-nos fer-li l'autòpsia. I el tumor de la Maria ens ha permès generar models per continuar estudiant aquests tumors. Ells segueixen estant involucrats.

L'hi he de preguntar. ¿Mira Polseres vermelles ?

No l'he vist mai.

Retrata el seu món. No té curiositat?

No, perquè és tanta la riquesa, el compromís i la generositat que vivim amb les famílies que no tinc cap curiositat de buscar res fora. La nostra curiositat és científica.

Dr. James F. Amatruda: a recognized leader and innovator in pediatric germ cell research.

Assistant Professor of Pediatrics, Molecular Biology and Internal Medicine, UT Southwestern Medical Center. Attending Physician, Center for Cancer and Blood Disorders, Children’s Medical Center

A recognized leader and innovator in pediatric germ cell research, Dr. James F. Amatruda is the head of the Germ Cell Tumor Biology Committee for the Children’s Oncology Group, a national organization that treats every pediatric patient in the Unites States affected by germ-cell tumors. Amatruda has earned recognition for his discovery of a gene mutation in zebrafish (small aquarium fish with human-like genes that allow scientists to identify triggers and observe how cancers grow and spread) that causes tumors in germ cells. Such tumors can be the source of testicular cancer, ovarian cancer and other pediatric tumors. The discovery of the gene mutation has been hailed as a significant breakthrough in pediatric cancer research because germ-cell tumors are unusual in their composition, and their understanding among the scientific community is still limited.

Dr. James F. Amatruda

Dr. James F. Amatruda


WHY HEALTH CARE: My father was a big influence. He was an old-fashioned doctor who was devoted to, and loved by, his patients. I have been interested in science since I was a boy. When I was in college, I volunteered at a local homeless shelter, accompanying people to the hospital for their appointments. That really opened my eyes to the power of medicine to relieve suffering.

YOUR WORK: I am a specialist in pediatric cancer. I divide my time between Children’s and my lab at UT Southwestern, where we are focused on developing better treatments for childhood cancers. We focus on two types of childhood cancers: germ-cell tumors of the ovary and testis, and Ewing’s Sarcoma, a bone cancer. We have a strong belief that the best way to improve our treatments is to really understand the “wiring diagram” of the tumor cells. What makes a cancer cell different from a normal cell? What are its weaknesses, and how can we exploit these to develop treatments that will kill the cancer cells but not harm the normal tissue?

PROUD MOMENT: What makes our work fairly unique is that we use the small aquarium fish, zebrafish, to model human cancer. Zebrafish develop the same types of cancers that humans do, but they are small, easy to maintain, and grow fast, so we can do large-scale experiments to look at thousands of genes that might affect cancer. Recently, we identified a gene family that, when defective, causes germ-cell tumors in the fish. With this clue, we have been looking at germ-cell tumors from kids and find that the same genes are altered. This is exciting because for the first time we can think about making better treatments for germ-cell tumors that are specific for the cancer cells.

BIGGEST CHALLENGE: Childhood cancer does not get the attention it deserves. Overall, cancers in kids are rare. This is a good thing of course, but it means that, compared with adult cancers, pediatric cancers get little attention or funding from grant agencies or the pharmaceutical industry. The rarity of the tumors also means that we have to work together with physicians and scientists from around the world to pool our results. We’re now working with the Children’s Oncology Group, a national organization of pediatric cancer specialists, to study a collection of several hundred cancer specimens from patients with germ-cell tumors.

SUPPORT TEAM: I’ve been extremely lucky to benefit from the generosity of the fantastic philanthropic community here in Dallas. Two organizations, The Children’s Cancer Fund and Wipe Out Kid’s Cancer, work tirelessly to support children’s cancer research. Work in my lab has been directly supported by the American Cancer Society, the Amon G. Carter Foundation and Kevin’s Ewing’s Sarcoma Fund.

ULTIMATE CAREER GOAL: There is a lot of reason for hope in childhood cancer. Overall, 75 percent of children diagnosed with cancer will be cured of their disease. But we will never rest until that number is 100%. We also know that our current treatments, even when effective, have far too many side effects, which can cause long-term problems. So we have to keep working to truly understand the causes of childhood cancer, and to develop treatments that are more effective and less toxic. I feel very fortunate to be in this field at such an exciting time, and I am continually inspired by the courage of the children and families I meet. To me, they are the real heroes in this story.

 

Source: http://www.bizjournals.com/dallas/stories/2009/06/29/focus6.html